لئوناردو، رافائل، مایکل‌آنجلو و داناتلو، چهار لاکپشت جهش یافته دوست‌داشتی که به دلیل قرار گرفتن در کنار مواد شیمیایی تغییر شکل داده و زیر نظر استاد اسپلینتر نینجا‌های فوق‌العاده‌ای شده‌اند باری دیگر از زیر چاه فاضلاب نیویورک بیرون آمده و برای مبارزه با کلن فوت (Foot Clan) وارد منطقه منهتن می‌شوند. مثل برخی از عناوین پیشین استودیوی پلاتینیوم گیمز، TMNT Mutants in Manhattan هم از سبک هک اند اسلش و گرافیک سل شید پیروی می کند. این بازی اکشن سوم‌شخص به بازی بازان اجازه می دهد تا به صورت همکاری آنلاین تا سقف ۴ نفر بازی را پیش ببرند و آن ها را در مقابل اعضای Foot Clan و همین طور شخصیت های منفی نام آشنای این سری مثل Shredder ،General Krang ،Kara ،Bebop ،Rocksteady ،Armaggon ،Wingnut و Slash قرار خواهد داد. داستان بازی به دوران اولین حمله، کلن فوت (Foot Clan) در شهر نیویورک باز می گردد که ریشه ی درگیری های آینده میان لاکپشت ها و فوت است. همچنین طرح هنری بازی از مجموعه کمیک های لاکپشت های نینجا الهام گرفته شده است که به جذابیت این بازی کمک بیشتری کرده است.